Nature 系列专题：2018 风湿病领域最重要进展年度回顾

癫痫领域关键因素令人满意年度简述为我们呈现了在从前的 2018 年当中所取得的关键因素令人满意，在这些文章当中，该领域的主要专家阐述了他们挑选的去年 3-5 项关键因素令人满意，概述了它们的临床影响，以及对近期和未来会研究岗位的影响。

该年度简述在线发表于风湿领域权威学报 Nature Reviews Rheumatology（影响位点 IF：15.661）上，小编将带您遨游癫痫领域前沿令人满意的精彩内容。

1-风湿热的防止和化疗

2018 年，风湿热发作的化疗取得了重大令人满意，出现了一种原先由外科医生主导的不减小血浆排泄的管理岗位方法，并有证据表明别嘌呤酰胺或许比非布司他具有能够的心毛细血管可靠度。

关键因素令人满意：

以外科医生为主导的护理可以改善风湿热患儿的治果，而且具有变成本效益 1

非布司他在风湿热和心毛细血管营养不良患儿当中应当果断常用 2

IL-1β诱发剂康纳单抑制可以防止风湿热发作而不改变血浆排泄水平 3

风湿热的管理岗位建议

编号

推荐意见

1

医疗人员均需提供医疗有系统的资讯，做好患儿教育岗位

医疗人员常用癫痫学会血浆排泄建议来进行试行化疗，进而提供有效的风湿热管理岗位

解决患儿对营养不良的认为，并向他们提供有关风湿热的性质、情况、关联、不可避免和化疗方案的的资讯

2

分析风湿热的轻微程度和并发症

风湿热的轻微程度可以通过风湿热石的存在或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、肝炎、慢性肾脏营养不良、心毛细血管营养不良、肥胖等共病应当来进行化疗和须要化疗

3

的游戏血浆排泄浓度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

风湿热石风湿热、侵蚀性风湿热患儿 5 mg/dl

4

开始不降排泄化疗

根据存在的并发症可选择不减小排泄化疗和起始化疗的血糖

常用别嘌呤酰胺作为二线化疗

非布司他化疗同时存在心毛细血管营养不良的患儿均需要果断

维护患儿对或许在开始不减小排泄化疗其间频繁发生的风湿热发作有防止措施，有防止风湿热发作的行动计划

5

监测血浆排泄和滴定排泄化疗以即便如此

每月监测血浆排泄，直到即便如此

频繁的随访患儿或许有助于坚信化疗

维护不降排泄化疗前提

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考文献：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞腹腔葡萄糖是 RA 潜在的靶向化疗都能

依然细胞腹腔葡萄糖一直是生可作学的前沿，但在从前的十年当中，我们逐渐认识到细胞腹腔生可作能量学在缓冲免疫反应当细胞腹腔新功能方面的重要性。2018 年的组态研究岗位已经强调细胞腹腔葡萄糖是类风湿痛风的潜在化疗靶点。

如何通过新陈葡萄糖来调控瘙痒的呢？一个大我们来看类风湿痛风 (RA) 当中细胞腹腔葡萄糖缓冲基质和免疫反应当细胞腹腔的瘙痒过程，如下图所示。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 酪氨酸 RA 关节变成纤维细胞腹腔都为滑腹腔细胞腹腔的侵袭性。通过羟化酶复合物 GPR91 吸收的羟化酶诱导神经细胞腹腔的毛细血管生变成，通过低氧诱导位点 1α(HIF1α) 缓冲毛细血管内皮生长位点 (VEGF) 生变成。单核炎症腹腔当中灭活糖类合变成酶激酶 3β(GSK3β) 导致催化反应当和硫酸细胞内提高，活性氧生变成提高，真核细胞去极化提高，真核细胞有系统腹腔的形变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素令人满意：

变成纤维细胞腹腔都为滑腹腔细胞腹腔微催化反应当，表示大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，酪氨酸其侵袭表HG；阻断 HK2 是一种原先化疗策略 1

通过羟化酶复合物 GPR91 营养的羟化酶诱导神经细胞腹腔的毛细血管生变成表HG，通过低氧诱导位点 1α酪氨酸毛细血管内皮生长位点分泌，导致迁移、侵袭和毛细血管萌发提高 2

在类风湿性痛风和冠状动脉营养不良当中，糖类合变成酶激酶 3β都能酪氨酸依赖于细胞内到真核细胞转运钙，炎症腹腔的葡萄糖活动提高 3

参考文献：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病组态当中微生可作组的作用

有系统红斑狼疮（SLE）是多人体器官致病营养不良的展现出，它是由体内防御都能的过度活化和对最大体的生命组变成部分的免疫反应当识别系统激起。在 2018 年，消化系统免疫反应当和候选病原体的嗜睡扩张变视为 SLE 得病组态当中最前沿的关键因素令人满意。

关键因素令人满意：

在狼疮易感活体和有系统红斑狼疮 (SLE) 患儿亚群当中，病原体从小肠移到到肝脏，或许驱动特异性有系统基因序列的表示和自身抑制体的转化成 1

对核糖体 Ro60 的原始微生可作共栖类似于性可作来进行免疫反应当重启，可使易感个体转化成生理致病和营养不良有系统的致病 2

与干燥症患儿类似于，SLE 患儿消化系统菌类自然受限制；相比之下，这两组患儿的嘴唇菌类组变成有很小差异 3

一个大是或许激起 SLE 得病的致病生可作组态图例：在身体健康年轻人当中，消化系统阻隔完好，由多种哺乳动可作组变成的消化系统菌类处于平衡状态点状态。发生相对来说的有系统红斑狼疮 (SLE) 或许与消化系统菌类自然受限制和消化系统阻隔受损有关，从而导致许多相异的菌类有系统的免疫反应当嗜睡。微生可作移到到引流淋巴结和肝脏可导致芳基烃类复合物 (AhR) 系统的激活、I HG特异性 (IFN) 有系统基因序列的表示提高以及自身抑制体的转化成。早期消化系统定植形变成 B 细胞腹腔库，并且有助于微生可作群哺乳动可作的平衡点和对涉及致病得病机理的人类自身抑制原的微生可作直向类似于性可作的持久性。暴露于微生可作直系类似于性可作可以引发自身抑制体（例如核糖核蛋白 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考文献：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻破天然 Wnt 诱发剂来优化化疗

Wnt 波形传递都能是目前运用于骨质疏松症的合变成葡萄糖治疗法的目标。2018 年的研究岗位阐述了更多关于内源性控制 Wnt 有系统波形传递的的资讯，之外天然 Wnt 诱发组态和原先合变成葡萄糖波形途径，可以用来克服近期化疗产生的同样。

关键因素令人满意：

内源性 Wnt 诱发剂在骨当中的降至，这或许是抑制硬化蛋白治疗法的合变成葡萄糖作用的网络服务期情况，也或许是抑制 Dickkopf 有系统蛋白 1 治疗法的有限功效的情况 1-2

Wnt1 波形途径或许是一种原先胆固醇复合物有系统蛋白 5 (LRP5) 单一的合变成葡萄糖都能 3

以前并不认为鞘氨酰胺-1-戊醇是偶联位点，现在或许是抑制吸收化疗的靶点 4

针对经典 Wnt 波形传递的治疗法产生的同样有很多：针对胆固醇复合物有系统蛋白 5 (LRP5) 酪氨酸的 Wnt 阻遏 (Wnt/LRP5 阻遏) 的抑制硬化剂化疗的初始血糖虽然是合变成葡萄糖的，但会引发天然 Wnt 诱发剂的降至，并在在此之后相同血糖的化疗当中被放大。随着时间的很短，这种降至诱发了化疗的合变成葡萄糖作用，导致「化疗网络服务」。2018 年确定了还包括 Wnt 阻遏和鞘氨酰胺-1-戊醇波形都能在内的合变成（或半合变成）波形都能。这些都能是否是受到天然 Wnt 诱发剂降至的限制尚不清楚。攻破 Wnt 诱发剂降至的其他方法是阻断多种诱发剂或应当运而生无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考文献：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 诱发剂时代的早些

Janus 激酶（JAK）诱发剂（jakinibs）通过大量细胞腹腔位点靶向下游波形传递，可有效化疗致病性营养不良和风湿性营养不良。现在已经合作开发出原先 JAK 诱发剂，可以丝氨酸诱发个体 JAK 细胞腹腔都能，拥有更窄细胞腹腔位点谱，但这些诱发剂与现有用药相比如何？

关键因素令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸诱发剂，在银屑病痛风的化疗当中值得注意，且没有意想不到的可靠度解决办法 1

酮类类抑制炎药无效的强直性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期临床试验推论丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的实证 3-4

参考文献：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇