基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的其发展

肠促大肠可可抑制（Incretin）是一类在食常为营养常为质抑制下，由胃内黏液蛋白合成黏液的激可可抑制，可通过作出贡献β蛋白的血清黏液、可抑制α蛋白不必需的大肠升麦芽糖可可抑制黏液、延缓胃排空及可抑制新陈代谢等多个都能参与机体皮质醇稳态调节。

在无论如何的十年里，基于肠促大肠可可抑制的化疗小儿常为，最主要大肠高皮质醇可可抑制样酶 1（GLP-1）蛋白生物体-HT和二酶基酶酶（DPP-4）抑抗生可可抑制，加强了对 2 型号乳癌的整体管理。现今的化疗选择最主要长效 GLP-1 蛋白生物体-HT、GLP-1 N-和框架血清以相同%-组合的混杂抗生可可抑制以及皮下植入的可经常性输注 GLP-1 蛋白生物体-HT的微型号渗透水泵。

理应将，吗啡或吸入 GLP-1 N-有也许带入想象。此外，吗啡促 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白内胺蛋白生物体、反应将器法尼醇 X 蛋白生物体（FXR）以及 G 蛋白内胺胆汁酸效用于蛋白生物体（TGR5）现今仍在分析阶段。

GLP-1 与其它胃肠激可可抑制如 YY 酶、大肠高皮质醇可可抑制、胃泌可可抑制、依赖性促血清（GIP）、肠促大肠酶酶、大肠泌可可抑制，血管活性肠酶（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶效用于酶（PACAP）的结合也许增加 GLP-1 降低皮质醇和身高的震荡。基于肠促大肠可可抑制化疗在其它应将用的广泛应将用应将用也受到越来越多的关注，如 1 型号乳癌、麦芽糖代谢间歇性、肥胖、多囊卵巢综合症、非酒精性碳水化合物性肝病（NAFLD）和非酒精性碳水化合物性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌ACS病因等不足之处。

因此，在理应将几年基于肠促大肠可可抑制的化疗也许不一定涵盖 2 型号乳癌。这一段话是 Diabetologia 华尔街日报「理应将 50 年」活动评论第四部里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠可可抑制化疗的「前生和今生」

基于肠促大肠可可抑制化疗的持续发展是降麦芽糖新小儿常为框架分析极为出乎意料且兼具传奇色彩的事例。在人体分析里面注意到，吗啡和静脉施用后血清黏液的增加量相异，随后注意到这一现象的原因是肠促大肠可可抑制 GIP 和 GLP-1 的效用。分析者合成和化学合成了这些酶激可可抑制并通过静脉施用至 2 型号乳癌病症，由此注意到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 抑抗生可可抑制被确相信减低内源性 GLP-1 的有效性都能。

今天，有相异类型号的 DPP-4 抑抗生可可抑制可以使用，尽管其结构和小儿代力学有所歧异，但这些氧化常为的小儿效学属性和医学大体上类似于。各种 GLP-1 N-已采用相异的延长方式（如互换、碳水化合物酸侧链、共价胺大分子以及化学合成基于微球的缓效抗生可可抑制）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要掌控餐后皮质醇）和长效（24 每隔具备活性、主要掌控和水皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种抗生可可抑制。相异 GLP-1 N-和 DPP-4 抑抗生可可抑制的属性使得基于肠促血清的化疗极为为个性化。

基于肠促大肠可可抑制化疗的前景：现今只能看到的

GLP-1 蛋白生物体-HT应将用早先的持续发展主要集里面在长效抗生可可抑制（即每周或极为长时间施用一次）和极为为便利的给小儿系统及施用琢设备。现今，各种一周一次 GLP-1 蛋白生物体-HT已经被引进或处于医学次测试阶段。鉴于其化疗窗狭窄，假定为降麦芽糖功效和小肠类小儿常为密切关系的平衡，远比现有的氧化常为，理应将的长效 GLP-1 蛋白生物体-HT大幅度减低治果而类小儿常为减少也许不太也许。

其它最主要皮下植入的微型号渗透水泵，只能连续 6 个月底或极为长时间释放比德那酶。另外，有些国家有 GLP-1 N-和框架血清以相同%-混杂的组合剂。这种混杂抗生可可抑制与个别氧化常为远比战术上在于整体上能好处地掌控酸化血红蛋白内（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白生物体-HT单小儿化疗恶心类小儿常为出新现数万人极为低。

与开发长效氧化常为/抗生可可抑制的趋势相对应将，全面阐释其化疗潜力甚至短效 GLP-1 N-对于掌控餐后皮质醇也将带入热点。理应将氧化常为的半衰期较短效抗生可可抑制极为短仅仅 1 ~2 h，这些氧化常为也许作为长效 GLP-1 蛋白生物体-HT或N-对框架血清化疗的说明。短效 GLP-1 N-的一个缺点是恶心和抽搐的出新现数万人极为佳。现今，一周一次的吗啡 DPP-4 抑抗生可可抑制也将要分析里面。

基于肠促大肠可可抑制化疗的前景：现今还未看到的

给小儿的新都能

静脉施用 GLP-1 只能仅仅使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 N-兼具较强的降皮质醇震荡，但皮射仍不可使许多病症皮质醇恢复正常。经过DPP-4 抑抗生可可抑制化疗，HbA1c

其它给小儿方式最主要：吸入抗生可可抑制，但肺里面 GLP-1 的均匀分布增殖震荡也许受到限制这种方式；食道或直肠给小儿，无论如何已经有所阐释，但不太也许在医学实践里面广泛应将用应将用；GLP-1 直接进入人体循环系统（如胃或静脉施用）的给小儿都能在理应将也许需要全面阐释。

增强内源性 GLP-1 黏液是理应将值得阐释的解决方案。现今针对胃 L 蛋白 G 蛋白内胺蛋白生物体（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案仅仅只能掌控皮质醇，但掌控皮质醇有效性的氧化常为兼容性极为差。其它选择最主要营养未及负荷，主要是蛋白内质掺入。事实上，肥胖症疗程后内源性 GLP-1 浓度增加了约 5 – 10 倍，这强烈支持抑制内源性 GLP-1 黏液的理论依据，但是现今还未注意到理想的抑制 L 蛋白黏液 GLP-1 的方式。

可以想象，在理应将 50 年，基因化疗也许达致一个广泛应将用的医学广泛应将用应将用水平。通过基因化疗应将用，大肠高皮质醇可可抑制原通过基因化疗应将用（如利用腺病毒）转移到其它类型号的蛋白也许会致使内源性 GLP-1 黏液增加。

GIP 蛋白生物体-HT和特异性

由于其只能增强餐后抑制血清黏液的内分泌效用，GIP 已被相信作为一个潜在的降麦芽糖小儿常为。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 型号乳癌病症里面促血清黏液效用不一定显着，甚至有报道 GIP 只能增加大肠高皮质醇可可抑制水平。在高皮质醇动常为模型号里面，化学修饰的 GIP N-兼具一定的降皮质醇震荡，但不一定可在 2 型号乳癌病症里面进行测试。

同时，在啮齿类动常为模型号里面，GIP 特异性只能加强大肠岛感性阻挡肥胖持续发展，但同样地，这类化常为也尚未在乳癌或肥胖病症里面进行测试。鉴于 GIP 在作出贡献血清黏液和碳水化合物沉积不足之处假定外相反的震荡，我们不可肯定 GIP 蛋白生物体-HT或特异性能发挥化疗效用。

双/复合常为

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类激可可抑制也有降麦芽糖效用。在动常为模型号里面，效用于大肠高皮质醇可可抑制蛋白生物体只能加强肥胖和血清反击。虽然 GIP 和大肠高皮质醇可可抑制在 2 型号乳癌和肥胖病症里面的医学化疗里面也许不一定可展现出新足够的确凿，但在不久的理应将这些激可可抑制与 GLP-1 磁共振也许带入一种最初化疗解决方案。通过造成了混杂酶，各种蛋白生物体可以复合常为效用于或阻断。如胃泌酸调节可可抑制不仅仅能效用于 GLP-1 也能效用于大肠高皮质醇可可抑制蛋白生物体。混杂酶的合成使小儿常为对相异蛋白生物体的可塑性最优化。

三重-HT可效用于 GLP-1、GIP 和大肠高皮质醇可可抑制蛋白生物体。仅仅来说，共同酶的效用应将该不错，然而，由于母体激可可抑制效用的复杂性以及每种酶类小儿常为的类比，微调混杂酶结构使身高和皮质醇掌控达致最佳功效仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是医学前分析向医学分析的过渡阶段，由于假定常为种的歧异，在人体里面需要微调与相异蛋白生物体可塑性密切关系的平衡以达致最佳功效。

来自胃的其它小儿常为化疗机理

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确相信最主要的兼具肠促大肠可可抑制效用的激可可抑制，其它胃；也的常为质也参与了麦芽糖和热量稳态调节，从而带入理应将的化疗机理。如由来 L 蛋白的激可可抑制酶 YY（PYY）兼具较强的可抑制新陈代谢的震荡，也许为化疗肥胖和 2 型号乳癌提供另外的都能。相反，由胃ε蛋白黏液的GABA，只能作出贡献饥饿。

因此，拮抗GABA的效用也许带入降低身高的有效性解决方案。其他胃肠激可可抑制，如胃泌可可抑制、大肠泌可可抑制、胆囊收缩可可抑制、血管活性肠酶以及卵巢腺苷酸环化酶效用于酶在内分泌浓度下可以抑制血清黏液。因此，仅仅这些激可可抑制可以用于 2 型号乳癌的化疗。

早先有分析暗示，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度增加和皮质醇加强有关，也许是通过介导胃内黏液 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 发挥效用。因此，这些蛋白生物体也也许带入通过增加 GLP-1 的黏液达致化疗目的的潜在机理。之前，越来越多的确凿暗示胃菌群的改变只能影响大肠岛感性和代谢。因此，调节胃细菌的组成也也许带入理应将 2 型号乳癌的化疗解决方案。

从肥胖症疗程化疗经验里面注意到的小儿常为化疗解决方案

有大量 2 型号乳癌病症通过外科疗程使乳癌消除，因此，有精神科提出新外科疗程可以作为 2 型号乳癌病症甚至一些强迫症肥胖病症的有利的化疗解决方案。但考虑到介入化疗围住疗程期的死亡数万人风险、吸收连带及其它心肌梗死，我们不一定相信在理应将 50 年肥胖症疗程将继续持续发展带入一种广泛应将用广泛应将用应将用化疗大方式。然而，现今的肥胖症疗程只能导师以后的分析，即复制术后体内的的激可可抑制变化情况的小儿常为化疗解决方案。

到现今为止，分析重点在于肠促大肠可可抑制 GIP 和 GLP-1。阐释肥胖症疗程后乳癌消除的的系统也许适度相符其它潜在的保守派化疗解决方案的因可可抑制。这些的系统最主要胃肠激可可抑制黏液的改变、小肠吸收和胆汁酸黏液以及胃菌群的变化。此外，胃黏液的蛋白生物体，如成纤维蛋白生长生物体 19 和 21，也许介导肥胖症疗程后皮质醇的加强。使用小儿理学方式找到疗程致使其它生物体的变化也许会全面协助加强皮质醇和身高。

基于肠促大肠可可抑制化疗的安全问题

关于正向心动过速（仅仅 GLP-1 蛋白生物体-HT）的经常性兼容性，发生大肠腺炎、心肌梗塞、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏脑出血（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在风险已有报道。然而，在这不足之处数据之前仍显示出新良好的风险利润比。

基于肠促大肠可可抑制化疗的理应将全身性

现今，基于肠促大肠可可抑制的化疗主要涵盖 2 型号乳癌，但各种分析已经显示出新这些小儿常为在其它全身性不足之处有极为为广阔的前景。基于肠促大肠可可抑制化疗理应将的一个可信全身性为麦芽糖耐量受到破坏（IGT）或和水皮质醇受到破坏（IFG）。已有报道对于肥胖和麦芽糖代谢受到破坏的一些人，GLP-1 蛋白生物体-HT只能未及防措施乳癌的发生，化疗时间多于持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模次测试提示 DPP-4 抑抗生可可抑制对麦芽糖代谢紊乱的母体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 不一定可公相信真正的病症，因而也不可常规的小儿常为化疗指征，这也是这类一些人小儿常为化疗的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的假定有所主观，这种较显然的分类方式在理应将需要反思。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 型号乳癌的高危一些人以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促大肠可可抑制化疗里面获益。

现今，肥胖的发生和流行起来已经达致了病毒性的程度。GLP-1 蛋白生物体-HT早先在外国家被批准用于化疗肥胖，以后也有极为多这不足之处的广泛应将用应将用。GLP-1 蛋白生物体-HT现有的剂量和制剂号能否降低身高将证明其为肥胖的终身化疗方式。这种化疗的潜在益处（经常性身高降低、阻挡乳癌和乳癌心肌梗死最主要心肌梗死事件）需在大型号医学实验里面全面验证。但病症早期的一些人展现出最初益处也许不一定在中叶组织损伤已经持续发展到不可逆转时出新现。

早先的一些分析暗示，可以作为 1 型号乳癌病症血清化疗的辅助化疗加强病症皮质醇掌控。这种共同化疗在理应将 50 年是否只能继续使用还将取决于在其它不足之处是否的所设计，如免疫化疗或闭环血清给小儿系统。

基于肠促大肠可可抑制化疗的各种心肌梗死命运的分析现今将要进行。如果这些分析结果显示有心肌梗死不足之处的获益，即使皮质醇不可显着歧异，基于肠促大肠可可抑制的小儿常为也许在冠心病化疗里面广泛应将用应将用广泛应将用。然而，到现今为止已完成的心肌梗死命运次测试未显示出新 DPP-4 抑抗生可可抑制有显着的心脏保护效用，外原因也许是分析所设计、病人选择和次测试持续时间的局限。经常性化疗或 GLP-1 N-是否也展现如此现在还尚不确切。

之前，骨骼肌ACS病因理应将也许带入基于肠促大肠可可抑制化疗的一个全身性。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他骨骼肌ACS病症的动常为模型号里面病毒学和功能获得加强。早先，也有报道癫痫病病症的记忆和运动障碍也有所加强，从而提示基于肠促大肠可可抑制疗法在这一应将用的化疗潜力。

如何全面减低肠促大肠可可抑制应将用理应将的分析？

自 GLP-1 首次确相信血清促泌剂已无论如何 30 年。许多内分泌学的交往和化疗方式来自于一些框架分析。然而，有关 GLP-1 广泛应将用的生常为学震荡里面许多新问题将在理应将获得解答。理应将 50 年，我们希望看到极为多基于 GLP-1 及相关酶属性的化疗方式，随着全身性的范围住缩小而不再仅仅限于降酸化疗，根据病症的需要选择最佳的化疗方式。无论如何已经出新现了许多平庸的结果，理应将一些意料之外的注意到也许极为为作出贡献该应将用的全面持续发展。

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编辑： 杨茜