基于肠促胰素的食欲控制：未来 50 年的发展

肠即刻肠胃素（Incretin）是一类在食物营养物质诱发下，由排泄内表皮细胞会裂解表皮的甲状腺激素，可通过增进β细胞会的雌甲状腺激素表皮、抑制作用α细胞会不尽量的肠胃升糖素表皮、迟滞胃排空及抑制作用味觉等多个间接地作准备机体血压一个系统通气。

在即使如此的十年中的，基于肠即刻肠胃素的用药药品，包含肠胃高血压素样胺基酸 1（GLP-1）特异性抑制作用抑制作用作用和二胺基酸基胺基酸酶（DPP-4）抑药剂，有所改善了对 2 HG肝炎的主体管理。以年前的用药为了让包含长效 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用、GLP-1 酰胺和基本雌甲状腺激素以浮动百分比组合的混和药剂以及皮下替换成的可近十年输注 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用的微HG侵入泵。

愿景，制剂或吸入 GLP-1 酰胺有有可能成本质。此外，制剂即刻 GLP-1 表皮剂如通过 G 抗原胺特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 抗原胺胆汁酸触发特异性（TGR5）以年前仍在分析过渡阶段。

GLP-1 与其它胃肠甲状腺激素如 YY 胺基酸、肠胃高血压素、胃泌素、依赖性即刻雌甲状腺激素（GIP）、肠即刻肠胃酶胺基酸、肠胃泌素，微血管活性肠胺基酸（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶触发胺基酸（PACAP）的建构有可能增高 GLP-1 增加血压和腰屯的不稳定性。基于肠即刻肠胃素用药在其它层面的层面也受到日渐多的关注，如 1 HG肝炎、糖代谢异常、肾脏病症、多囊卵巢囊肿、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至中枢神经系统退行性病症等不足之处。

因此，在愿景几年基于肠即刻肠胃素的用药有可能十分局限于 2 HG肝炎。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「愿景 50 年」活动评论第一部当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻肠胃素用药的「年今世和今世」

基于肠即刻肠胃素用药的演进是降糖新药品基本分析非常顺利且不具代表性的特别注意。在体内分析当中辨认显现出，制剂和制剂后雌甲状腺激素表皮的增高量各不相同，随后辨认显现出这一现象的原因是肠即刻肠胃素 GIP 和 GLP-1 的抑制作用作用。分析者裂解和混合物了这些胺基酸甲状腺激素并通过制剂至 2 HG肝炎病患，由此辨认显现出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑药剂被声称为提高可抑制 GLP-1 的必要间接地。

今天，有各不相同类HG的 DPP-4 抑药剂可以用作，尽管其结构设计和药代流体力学略有关联，但这些当中间体的药效学物理性质和临床大体上相似。各种 GLP-1 酰胺已选用各不相同的延长模式（如反之亦然、脂肪酸侧链、共价胺大分子以及混合物基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要依靠餐后血压）和长效（24 小时具备活性、主要依靠才行血压及减缓餐后血压波动）两种药剂。各不相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑药剂的物理性质使得基于肠即刻雌甲状腺激素的用药极为个性化。

基于肠即刻肠胃素用药的年充满信心：以年前尽可能见到的

GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用层面近期的演进主要集当中在长效药剂（即每周或不够长时间服用一次）和不够加便捷的给药系统及服用笔通讯设备。以年前，各种一周一次 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用早已被带入或处于临床试制过渡阶段。鉴于其用药窗平坦，定义为降糖效果和胃排泄副抑制作用作用密切关系的适度，相较现有的当中间体，愿景的长效 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用有所提高治果而副抑制作用作用减缓似乎不太有可能。

其它包含皮下替换成的微HG侵入泵，尽可能倒数 6 个翌年或不够长时间释放艾塞那胺基酸。另外，有些国际组织有 GLP-1 酰胺和基本雌甲状腺激素以浮动百分比混和的组合剂。这种混和药剂与个别当中间体相较绝对优势在于主体上能不够好地依靠高血压血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用单药用药麻木副抑制作用作用显现用到率不够低。

与共同开发长效当中间体/药剂的近期相对应，有利于揭示其用药潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于依靠餐后血压也将成近来。愿景当中间体的半衰期较短效药剂不够短仅 1 ~2 h，这些当中间体有可能作为长效 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用或酰胺对基本雌甲状腺激素用药的不足之处。短效 GLP-1 酰胺的一个优点是麻木和呕吐的显现用到率不够高。以年前，一周一次的制剂 DPP-4 抑药剂也即将分析当中。

基于肠即刻肠胃素用药的年充满信心：以年前还未见到的

给药的新间接地

制剂 GLP-1 尽可能无论如何使血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺不具较佳的降血压不稳定性，但皮射仍不必使许多病患血压恢复正常。经过DPP-4 抑药剂用药，HbA1c

其它给药新方法包含：吸入药剂，但肺当中 GLP-1 的发散增殖不稳定性有可能受限制这种新方法；口部或直肠给药，即使如此早已略有揭示，但不太有可能在临床实践当中层面；GLP-1 直接转到体内脑脊液（如腹腔或制剂）的给药间接地在愿景有可能无需有利于揭示。

提升可抑制 GLP-1 表皮是愿景特别揭示的解决方案。以年前针对排泄 L 细胞会 G 抗原胺特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案理论上尽可能依靠血压，但依靠血压必要的当中间体安全性差。其它为了让包含营养预负担，主要是核糖体成分。事实上，肥胖出院可抑制 GLP-1 酸度增高了约 5 – 10 倍，这强烈反对诱发可抑制 GLP-1 表皮的核心思想，但是以年前还未辨认显现出完美的诱发 L 细胞会内 GLP-1 的新方法。

可以想象，在愿景 50 年，基因用药有可能降到一个最常的临床层面高度。通过基因用药高效率，肠胃高血压素原通过基因用药高效率（如运用腺病毒）转移到其它类HG的细胞会有可能会致使可抑制 GLP-1 表皮快速增长。

GIP 特异性抑制作用抑制作用作用和抑制作用

由于其尽可能提升餐后诱发雌甲状腺激素表皮的认知抑制作用作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖药品。然而，各不相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肝炎病患当中即刻雌甲状腺激素表皮抑制作用作用十分轻微，甚至有报导 GIP 尽可能增高肠胃高血压素高度。在高血压啮齿动物当中，化学修饰的 GIP 酰胺不具一定的降血压不稳定性，但并没有人在 2 HG肝炎病患当中进行测试者。

同时，在啮齿类啮齿动物当中，GIP 抑制作用尽可能有所改善肠胃岛坦率阻止肾脏病症演进，但都只地，这类硫化物也早已在肝炎或肾脏病症病患当中进行测试者。鉴于 GIP 在增进雌甲状腺激素表皮和脂肪沉积不足之处共存均相反的不稳定性，我们不必肯定 GIP 特异性抑制作用抑制作用作用或抑制作用能发挥用药抑制作用作用。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类甲状腺激素也有降糖抑制作用作用。在啮齿动物当中，触发肠胃高血压素特异性尽可能有所改善肾脏病症和雌甲状腺激素抵抗。虽然 GIP 和肠胃高血压素在 2 HG肝炎和肾脏病症病患当中的临床用药当中似乎并没有人表现显现出能够的结论，但在刚的预见这些甲状腺激素与 GLP-1 联用有可能成一种取而代之用药解决方案。通过产生混和胺基酸，各种特异性可以亚基触发或阻断。如胃泌酸通气素不仅能触发 GLP-1 也能触发肠胃高血压素特异性。混和胺基酸的裂解使药品对各不相同特异性的张力给定。

三重抑制作用抑制作用作用可作用作 GLP-1、GIP 和肠胃高血压素特异性。理论上来说，重新组建胺基酸的抑制作用作用应该不错，然而，由于生殖甲状腺激素抑制作用作用的不确定性以及每种胺基酸副抑制作用作用的叠加，变不够混和胺基酸结构设计使腰屯和血压依靠降到最佳效果仍不具一定的挑战。另外的一个挑战是临床年前分析向临床分析的过渡，由于共存物种的关联，在体内当中无需变不够与各不相同特异性张力密切关系的适度以降到最佳效果。

来自排泄的其它药品用药靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被声称为最重要的不具肠即刻肠胃素抑制作用作用的甲状腺激素，其它排泄来源的物质也作准备了糖和能量一个系统通气，从而成愿景的用药靶标。如源自 L 细胞会的甲状腺激素胺基酸 YY（PYY）不具较佳的抑制作用味觉的不稳定性，有可能为用药肾脏病症和 2 HG肝炎包含另外的间接地。相反，由胃ε细胞会内的甲状腺激素，尽可能增进杀戮。

因此，依赖性甲状腺激素的抑制作用作用有可能成增加腰屯的必要解决方案。其他胃肠甲状腺激素，如胃泌素、肠胃泌素、胆囊拉长素、微血管活性肠胺基酸以及输卵管腺苷酸环化酶触发胺基酸在认知酸度下可以诱发雌甲状腺激素表皮。因此，理论上这些甲状腺激素可以用作 2 HG肝炎的用药。

近期有分析声称，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增高和血压有所改善有关，有可能是通过介导排泄内表皮 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥抑制作用作用。因此，这些特异性也有可能成通过增高 GLP-1 的表皮降到用药借以的潜在靶标。最后，日渐多的结论声称排泄肠道的改变尽可能影响肠胃岛坦率和代谢。因此，通气排泄细菌的组成也有可能成愿景 2 HG肝炎的用药解决方案。

从肥胖外科手术用药经验当中辨认显现出的药品用药解决方案

有大量 2 HG肝炎病患通过外科外科手术使肝炎缓解，因此，有医生提显现出外科外科手术可以作为 2 HG肝炎病患甚至一些病态肾脏病症病患的有利的用药解决方案。但考虑到介入用药屯外科手术期的死亡率几率、吸收不良及其它出血，我们十分认为在愿景 50 年肥胖外科手术将在此期间演进成一种高效率的演进用药大新方法。然而，以年前的肥胖外科手术尽可能指导直至的分析，即复制术后体内的的甲状腺激素变化情况的药品用药解决方案。

到以年前为止，分析重点在于肠即刻肠胃素 GIP 和 GLP-1。揭示肥胖出院肝炎缓解的机制有可能并能未确定其它潜在的保守用药解决方案的环境因素。这些机制包含胃肠甲状腺激素表皮的改变、胃排泄吸收和胆汁酸表皮以及排泄肠道的变化。此外，排泄表皮的细胞会位点，如成纤维细胞会生长位点 19 和 21，有可能介导肥胖出院血压的有所改善。用作药理学新方法见到外科手术致使其它位点的变化有可能会有利于帮助有所改善血压和腰屯。

基于肠即刻肠胃素用药的安全问题

关于其会心动过速（仅 GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用）的近十年安全性，时有发生肠胃腺炎、肠胃腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项科学实验当中）的潜在几率早已有报道。然而，在这不足之处数据集最后仍推断显现出更佳的几率获利比。

基于肠即刻肠胃素用药的愿景适应症

以年前，基于肠即刻肠胃素的用药主要局限于 2 HG肝炎，但各种分析早已推断显现出这些药品在其它适应症不足之处有极为广阔的年充满信心。基于肠即刻肠胃素用药愿景的一个确切适应症为糖耐量损害（IGT）或才行血压损害（IFG）。早已有报道对于肾脏病症和糖代谢损害的人群，GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用尽可能预防肝炎的时有发生，用药时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多试制上会 DPP-4 抑药剂对糖代谢紊乱的生殖有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并没有人公认为显然的病症，因而也没有人常规的药品用药指征，这也是这类人群药品用药的主要致使。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的定义略有主观，这种较绝对的分类新方法在愿景无需揭示。

发情肝炎高血压的女权、多囊卵巢囊肿女权、其它 2 HG肝炎的高危人群以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也有可能从肠即刻肠胃素用药当中得利。

以年前，肾脏病症的时有发生和流行早已降到了流行病的程度。GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用近期在均国际组织被批准用作用药肾脏病症，直至也有不够多这不足之处的层面。GLP-1 特异性抑制作用抑制作用作用现有的药物和剂HG能否增加腰屯将证明其为肾脏病症的终身用药新方法。这种用药的潜在或许（近十年腰屯增加、阻止肝炎和肝炎出血包含肾脏事件）需在大HG医学研究当中有利于验证。但病症后期的人群表现显现出的或许有可能十分在当中叶组织损伤早已演进到不可逆转时显现用到。

近期的一些分析声称，可以作为 1 HG肝炎病患雌甲状腺激素用药的辅助用药有所改善病患血压依靠。这种重新组建用药在愿景 50 年是否是尽可能在此期间用作还将依赖于在其它不足之处是否是略有改进，如免疫用药或闭环雌甲状腺激素给药系统。

基于肠即刻肠胃素用药的各种肾脏结尾的分析以年前即将进行。如果这些分析结果推断有肾脏不足之处的得利，即使血压没有人轻微关联，基于肠即刻肠胃素的药品有可能在高血压用药当中层面最常。然而，到以年前为止已完成的肾脏结尾试制未推断显现出 DPP-4 抑药剂有轻微的肺部保护抑制作用作用，均原因有可能是分析内部设计、病人为了让和试制时间段的普遍性。近十年用药或 GLP-1 酰胺是否是也表现如此以年前还尚不明确。

最后，中枢神经系统退行性病症愿景有可能成基于肠即刻肠胃素用药的一个适应症。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他中枢神经系统退行性病症的啮齿动物当中组织学和功能受益有所改善。近期，也有报道帕金森氏症病病患的遗忘和运动障碍也略有有所改善，从而上会基于肠即刻肠胃素替代疗法在这一层面的用药潜力。

如何大大增加肠即刻肠胃素层面在短期内的分析？

自 GLP-1 首次声称为雌甲状腺激素即刻泌剂已即使如此 30 年。许多认知学的认识和用药新方法来自于一些基本分析。然而，有关 GLP-1 最常的生物学不稳定性当中许多新发展将在愿景受益解答。愿景 50 年，我们借此见到不够多基于 GLP-1 及就其胺基酸物理性质的用药新方法，随着适应症的范屯拓展而直至仅限于降糖用药，根据病患的无需为了让最佳的用药新方法。即使如此早已显现用到了许多难以置信的结果，愿景一些匪夷所思的辨认显现出有可能不够加增进该层面的有利于演进。

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编辑： 杨茜